《夺宝奇兵4》讲述苏联军队和琼斯博士在南美的原始森林里寻找水晶头骨的故事，军队为了能够找到头骨，逼迫琼斯博士为他们帮忙，琼斯博士还受到了苏联军官的拷问和挟制

电影一开始，便说明琼斯博士之前曾经来到过这里，且相隔了19年的时间，印第安纳在马歇尔大学教书，也已经度过19个年头，只是印第安纳受到政府的施压，马上就要被大学解雇。1957年正是冷战的紧张时刻，印第安纳却不得不面对自己的敌人，在经过一系列莫名其妙的枪林弹雨之后，印第安纳遇到一名叫做威廉姆斯的年轻人，威廉姆斯知道印第安纳的身份之后，摆脱对方带他前往秘鲁森林，寻找水晶头骨。但是与此同时，还有另一拨人也在寻找头骨，就是苏联军队，这只军队由艾瑞娜带领，艾瑞娜极度冷血，杀人如麻，两波势力开始了斗争。